Đồng tiền vàng của vua Diodotos được đúc vào khoảng năm 245 TCN. Dòng chữ khắc bằng tiếng Hy Lạp đọc là: ΒΑΣΙΛΕΩΣ ΔΙΟΔΟΤΟΥ – "Vua Diodotos".

Vào khoảng năm 250 TCN, vị satrap của Bactria (và có thể là của cả các tỉnh xung quanh) tên là Diodotos đã sáng lập nên vương quốc Hy Lạp-Bactria sau khi ông tuyên bố độc lập khỏi đế quốc Seleukos. Các tác phẩm cổ đại lại ghi chép trái ngược nhau về thời điểm chính xác diễn ra sự kiện này và hiện vẫn chưa có sự thống nhất. Hiện tại có hai niên đại khác nhau về thời điểm tuyên bố độc lập của Diodotos đó là một niên đại xa là vào khoảng năm 255 TCN và một niên đại gần hơn là vào năm 246 TCN.[5] Niên đại xa hợp lý cho việc giải thích về việc vua Antiochos II của nhà Seleukos chỉ ban hành rất ít tiền xu ở Bactria bởi vì Diodotos đã giành được độc lập ngay giai đoạn đầu triều đại của Antiochos.[6] Còn niên đại gần hơn thì lại kết nối sự kiện tuyên bố độc lập của Diodotos I với cuộc chiến tranh Syria lần thứ ba, đây là cuộc chiến tranh đã làm cho đế quốc Seleukos suy yếu nghiêm trọng.

Vị tổng đốc của hàng nghìn thành phố ở Bactria là Diodotos (tiếng Latinh: Theodotus, mille urbium Bactrianarum praefectus) đã phản bội và tự xưng làm vua; toàn bộ các dân tộc khác ở phương Đông đã bắt chước ông ta và thoát khỏi sự cai trị của người Macedonia.

— Justin, XLI, 4[7]

Vương quốc mới được thành lập này có rất nhiều thành thị và được coi là một trong những quốc gia giàu có nhất ở phương Đông (opulentissimum illud mille urbium Bactrianum imperium "đế chế cực kỳ thịnh vượng này của người Bactria có tới hàng nghìn thành phố" Justin, XLI,1 [8]), người Hy Lạp-Bactrtia ngày càng trở nên hùng mạnh hơn và bành trướng lãnh thổ cả về hướng đông và hướng tây:

Tàn tích của một đầu cột theo phong cách Hy Lạp hóa được tìm thấy ở Balkh, thành phố Bactra cổ đại.

Những người Hy Lạp nổi loạn ở Bactria đã trở nên vô cùng hùng mạnh nhờ vào sự phì nhiêu của xứ sở mà họ làm chủ, không chỉ ở mỗi Ariana mà còn ở cả Ấn Độ, theo những gì Apollodoros của Artemita thuật lại thì: số bộ lạc mà họ đã chinh phục còn nhiều hơn của Alexandros… Các thành phố của họ là Bactra (tên gọi khác của nó là Zariaspa, cùng tên với dòng sông chảy ngang qua nó và đổ vào sông Oxus), và Darapsa, và một vài thành phố khác. Một trong số đó là Eucratidia,[9] được đặt theo tên vị vua của họ.

— Strabo, XI.XI.I[10]

Năm 247 TCN, quân đội nhà Ptolemaios đánh chiếm được kinh đô Antioch của nhà Seleukos. Nhân cơ hội này, vị satrap của Parthia tên là Andragoras đã tuyên bố độc lập khỏi nhà Seleukos và tự xưng làm vua. Triều đại của ông ta chỉ kéo dài được một thập kỷ rồi sau đó bị Arsaces của Parthia đánh bại và lật đổ, sự kiện này đã mở đầu cho sự trỗi dậy của đế quốc Parthia. Điều này cũng khiến cho vương quốc Hy Lạp-Bactria bị cô lập với nền văn minh Hy Lạp. Giao thương bằng đường bộ ngày càng kém dần trong khi hoạt động thương mại bằng đường biển giữa nhà Ptolemaios với Bactria lại phát triển.

Sau khi Diodotos qua đời, người con trai của ông là Diodotos II đã liên minh với Arsaces để chống lại Seleukos II:

Không lâu sau khi hân hoan vì nhận được tin về cái chết của Diodotos, Arsaces đã giảng hòa và thiết lập một liên minh với người con trai cũng tên là Diodotos; Một khoảng thời gian sau đó khi Seleukos đem quân tới đánh dẹp những kẻ nổi loạn, ông ta đã kháng cự và giành được thắng lợi: người Parthia đã tôn vinh thắng lợi này như là chiến thắng đánh dấu sự khởi đầu cho nền độc lập của họ.

— Justin, XLI, 4[11]